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One of the most frustrating symptoms for many people living with Parkinson’s disease isn’t tremors or stiffness—it’s fatigue. It’s a kind of deep, unshakable exhaustion that doesn’t go away with rest, and yet we still don’t fully understand what causes it. That’s what led us, the BRAINgineers team, together with our clinical collaborators, to dive deeper and try to uncover what’s really going on in the brain.
In our recent study (full text here) published in Movement Disorder journal, we used a novel methodology called REACT. This technique allows us to estimate molecular-enriched functional connectivity maps from resting-state functional magnetic resonance imaging (fMRI) data using Positron Emission Tomography (PET) templates.
For this study, we worked with 35 people who have Parkinson’s—18 of whom reported experiencing significant fatigue, and 17 who did not.
What we found was surprising: brain circuits connected to noradrenaline and glutamate—two important brain chemicals—were less active in people who felt more fatigued. This was especially true in widespread brain networks like the sensorimotor, salience, and default mode networks, which helps with movement, attention, and even internal thoughts. Noradrenaline-related changes were seen throughout the brain, while glutamate-related changes were more focused, particularly in a region called the supplementary motor area, which helps plan and control movement.
But here’s what really stood out: we didn’t find any strong links between fatigue and the **dopamine** system—even though dopamine is usually the chemical most associated with Parkinson’s. The serotonin system also didn’t appear to play a major role in fatigue, at least in this study.
So, what does all this mean? It suggests that fatigue in Parkinson’s might be more closely linked to noradrenaline and glutamate than to dopamine. This opens up new possibilities for treatments that target these systems.
It’s just one step, but it brings us closer to understanding—and hopefully treating—one of the most overlooked symptoms in Parkinson’s disease.
In the figure below, you can see:
– Left: Fatigue scores (FSS) increase as noradrenaline (NET)-enriched functional connectivity decreases.
– Right: Fatigue scores (FSS) increase as glutamate (mGluR5)-enriched functional connectivity decreases.
We would like to express our sincere thanks to all the participants who took part in this study and to our collaborators from the University of Verona and King’s College London.
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Uno dei sintomi più frustranti per molte persone che convivono con la malattia di Parkinson non sono i tremori o la rigidità muscolare, ma la fatica. Si tratta di una stanchezza profonda, incrollabile, che non passa nemmeno con il riposo. Eppure, non sappiamo ancora con precisione da cosa dipenda. È proprio questo che ha spinto noi del team BRAINgineers, insieme ai nostri collaboratori clinici, ad approfondire e cercare di capire cosa accade davvero nel cervello.
Nel nostro studio (testo completo qui), pubblicato sulla rivista Movement Disorders, abbiamo utilizzato una metodologia innovativa chiamata REACT. Questa tecnica consente di stimare mappe di connettività funzionale “arricchite” a livello molecolare partendo da dati di risonanza magnetica funzionale a riposo (fMRI), usando come riferimento template ottenuti da immagini PET.
Per questo studio, abbiamo lavorato con 35 persone affette da Parkinson—18 di loro riferivano una fatica significativa, mentre le altre 17 no.
Ciò che abbiamo scoperto ci ha sorpreso: i circuiti cerebrali associati a noradrenalina e glutammato—due neurotrasmettitori fondamentali—erano meno attivi nelle persone che riferivano livelli più elevati di fatica. Questo era particolarmente evidente in reti cerebrali distribuite come la sensorimotoria, la salience network e la default mode network, che contribuiscono al movimento, all’attenzione e persino al pensiero interiore. Le alterazioni legate alla noradrenalina erano diffuse in tutto il cervello, mentre quelle legate al glutammato erano più localizzate, soprattutto in un’area chiamata area motoria supplementare, coinvolta nella pianificazione e nel controllo del movimento.
Ma ciò che ci ha colpito di più è stato che non abbiamo trovato legami significativi tra la fatica e il sistema dopaminergico, nonostante la dopamina sia il neurotrasmettitore più comunemente associato alla malattia di Parkinson. Anche il sistema della serotonina non sembrava avere un ruolo rilevante nella fatica, almeno in questo studio.
Cosa significa tutto questo? Che la fatica nel Parkinson potrebbe essere più strettamente legata alla noradrenalina e al glutammato che alla dopamina. E questo apre nuove strade per lo sviluppo di trattamenti mirati a questi sistemi.
È solo un primo passo, ma ci avvicina a una comprensione—e si spera a una cura—di uno dei sintomi più trascurati della malattia di Parkinson.
Nella figura qui sotto potete vedere:
- A sinistra: l’aumento dei punteggi di fatica (FSS) è associato alla diminuzione della connettività funzionale arricchita in noradrenalina (NET).
- A destra: l’aumento dei punteggi di fatica (FSS) è associato alla diminuzione della connettività funzionale arricchita in glutammato (mGluR5).
Desideriamo ringraziare sinceramente tutti i partecipanti che hanno preso parte a questo studio e i nostri collaboratori dell’Università di Verona e del King’s College London.
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